Polemiki wśród filozofów i teologów zapoczątkował w drugiej połowie IV wieku Apolinary z Laodycei, który twierdził, że w wyniku zmieszania elementów boskiego i ludzkiego, w Jezusie zwyciężył element boski – dlatego poprawne teologicznie są formuły w rodzaju Bóg wcielony, Bóg ukrzyżowany itp. W wielu Kościołach chrześcijańskich zaprotestowano wobec takiego sposobu definiowania osoby Jezusa Chrystusa. Przeciwko Apolinaremu wystąpili między innymi Grzegorz z Nyssy czy Grzegorz z Nazjanzu. Zarzucano Apolinaremu umniejszanie człowieczeństwa Chrystusa, odmawianie Jezusowi ludzkiego umysłu czy ludzkiej woli.
Na przełomie IV i V wieku teolodzy antiocheńscy Diodor z Tarsu i Teodor z Mopsuestii wysunęli tezę, że Jezus miał jednocześnie dwie natury – boską i ludzką – i położyli nacisk na pełnię ludzkiej natury Chrystusa. Obie natury, ich zdaniem, zostały ze sobą połączone w osobie Jezusa. Uczeń Teodora, biskup Konstantynopola Nestoriusz, wyciągnął z tej nauki wniosek, że formuły typu Bóg ukrzyżowany są niepoprawne. Zastąpił liturgiczny tytuł Matka Boża, przysługujący Maryi, tytułem Matka Chrystusa. Spowodowało to oburzenie wśród wielu chrześcijan.