Po podpisaniu kontraktu ze studiem aktorka debiutowała w 1941 roku na dużym ekranie, występując w filmie The Get-Away. W filmie wystąpiła pod nazwiskiem Donna Adams, jednak studio MGM postanowiło zmienić jej pseudonim na Donna Reed. W 1943 roku pojawiła się w Komedii ludzkiej z Mickey Rooneyem oraz zagrała w Portrecie Doriana Graya i Ci, których przewidziano na straty, oba obrazy zarówno z 1945 roku.
W 1946 roku wypożyczono aktorkę do studia RKO Pictures, gdzie zagrała Mary Bailey w filmie Franka Capry To wspaniałe życie. Film ten został wymieniony jako jeden ze 100 najlepszych filmów w historii amerykańskiego kina przez Amerykański Instytut Filmowy i jest regularnie emitowany w telewizji w okresie Bożego Narodzenia.
Po sukcesie filmu To wspaniałe życie, Reed pojawiła się w obrazie Ulica zielonego delfina (1947) z Laną Turner i Vanem Heflingiem. W 1953 zagrała rolę Almy „Lorene” Burke, prostytutki i kochanki postaci granej przez Montgomery'ego Clifta w dramacie wojennym o II wojnie światowej Stąd do wieczności. Reed za rolę otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej w 1953 roku.