W 1934 trafił do Hollywood. Kiedy reżyser Cecil B. DeMille podczas przesłuchania Paramount Pictures usłyszał dźwięczny akcent Henry’ego Wilcoxona, natychmiast zaangażował go do roli Marka Antoniusza w Kleopatrze (1934) z Claudette Colbert. Jego drugi wysokobudżetowy film z DeMille’em Wyprawy krzyżowe (1935), gdzie zagrał główną rolę Ryszarda, króla Anglii u boku Loretty Young, okazał się finansową porażką, „tracąc ponad 700 tys. dolarów”. Po niepowodzeniu filmu kariera Wilcoxona utknęła w martwym punkcie; chociaż wystąpił w wielu filmach klasy B, jak Tajemnica prezydenta (The President’s Mystery, 1936), dramat Jamesa Cruze’a Pielęgniarka więzienna (Prison Nurse, 1938), Tajemniczy pan Moto (Mysterious Mr. Moto, 1938) czy komedia Piątka dzieciaków (Five of a Kind, 1938) z pięcioraczkami Dionne.
Po służbie w Straży Przybrzeżnej podczas II wojny światowej Wilcoxon powrócił na ekran w widowiskach DeMille’a: Niezwyciężeni (Unconquered, 1947) i Samson i Dalila (1949), gdzie był także producentem współpracującym.