Pierwsze lata w ATP. Zwycięstwo na US Open (1988–1990) Sampras został profesjonalnym tenisistą w 1988 roku, w wieku 16 lat. Szybko wszedł do pierwszej setki rankingu ATP. W roku następnym nieznacznie poprawił swój ranking, nadal jednak nie był w stanie przejść 2 rundy w żadnym turnieju wielkoszlemowym poza US Open (w 2 rundzie tego turnieju Sampras wyeliminował mistrza z 1988 roku Matsa Wilandera), nie odniósł też większych sukcesów w turniejach niższej rangi. Sezon 1989 Sampras zakończył na 81. miejscu w rankingu ATP.
Przełom dla 19 letniego wówczas Samprasa nastąpił w roku 1990, kiedy to osiągnął najpierw ćwierćfinał turnieju w Sydney, a potem 4 rundę Australian Open (przegrał w czterech setach z Yannickiem Noahem). W lutym wygrał swój pierwszy turniej w profesjonalnej karierze, na dywanie w Filadelfii, pokonując m.in. Andre Agassiego, Tima Mayotte, a w finale Andrésa Gómeza. Dzięki temu zwycięstwu po raz pierwszy w karierze wszedł do pierwszej dwudziestki najlepszych tenisistów świata. Nie wystąpił na turnieju Rolanda Garrosa, wygrał jednak drugi tytuł w sezonie na trawie w Manchesterze, pokonując w finale Gilada Bluma. Na Wimbledonie przegrał w 1 rundzie z Christem Van Rensburgiem. Podczas turnieju Rogers Cup pokonał kilku znanych zawodników, m.in.