Wnętrze świątyni o wymiarach 131,0 × 65,0 m, nadal podzielone jest na 5 naw przy pomocy ustawionych w rzędach 80 kolumn. Pod łukiem tęczowym kończącym nawę główną umieszczony jest grób św. Pawła przykryty gotyckim baldachimem wykonanym przez Arnolfo di Cambio w 1285. (Podczas prowadzenia prac rekonstrukcyjnych znaleziono w tym miejscu kratę, jaką zwyczajowo przykrywano grób męczennika w czasach wczesnochrześcijańskich. W pobliżu odkryto też pochówki innych osób. Istniał bowiem zwyczaj chowania zmarłych w pobliżu grobu osób uznanych za święte).
Łuk wznoszący się nad baldachimem zdobi mozaika z V wieku z postaciami Zbawiciela i patriarchów. Apsyda kończąca nawę główną także jest ozdobiona mozaiką w stylu bizantyjskim. Ukazano na niej Chrystusa na tronie w otoczeniu świętych: Piotra, Andrzeja, Pawła i Łukasza. Na ścianach naw, ułożone w długi pas, znajdują się medaliony z wizerunkami kolejnych papieży, od św. Piotra aż do Leona XIV. Legenda głosi, że jeżeli na wszystkich wolnych miejscach będą medaliony z wizerunkami papieży, wtedy nastąpi koniec świata.