Model ten zakłada, że substrat znajdujący się w cytoplazmie lub w wewnętrznej warstwie błony komórkowej oddziałuje z białkową kieszenią wiążącą lek, a następnie dzięki energii powstałej z hydrolizy ATP jest transportowany z do przestrzeni zewnątrzkomórkowej.
Ekspresja i funkcja W organizmie człowieka obecność P-gp została potwierdzona w wielu tkankach. P-gp znajduje się na wierzchołkowej stronie śródbłonka naczyń włosowatych współtworzących barierę krew-mózg. Taka lokalizacja umożliwia transport potencjalnie toksycznych substancji z powrotem do krwi, chroniąc przed ich przedostaniem się do centralnego układu nerwowego. P-gp występuje w nabłonku splotu naczyniówkowego, szpiku kostnym oraz współtworzy barierę krew-jądro. Ponadto u ciężarnych kobiet ulega ekspresji w komórkach łożyska i endometrium. Obecność P-gp w enterocytach rąbka szczoteczkowego jelita ogranicza wchłanianie ksenobiotyków z przewodu pokarmowego, zaś umiejscowienie po wierzchołkowej stronie hepatocytów umożliwia wydzielanie do żółci między innymi metabolitów drugiej fazy biotransformacji. W kanalikach proksymalnych nerek P-gp transportuje swoje substraty do światła kanalika umożliwiając ostatecznie ich wydalenie przez nerki. Rozmieszczenie białka P-gp sugeruje, że jego podstawową fizjologiczną rolą jest ochrona organizmu przed ksenobiotykami.