Rozkwit miasta Wzmocnienie władzy Seleukosa w Syrii po bitwie pod Ipsos, a także założenie Antiochii nad Orontesem w 300 r. p.n.e. sprawiło, że to właśnie ona stała się nową siedzibą królewską. Mimo to Seleucja nie podupadła, lecz nadal prężnie się rozwijała przez cały okres istnienia państwa Seleucydów; prosperowała nawet i później w okresie partyjskim. Wynikało to m.in. z przesunięcia niektórych szlaków handlowych po założeniu przez Seleucydów nowych miast na Wschodzie – ze szczególną korzyścią dla Seleucji nad Tygrysem, która przy doskonałej lokalizacji koncentrowała lądowy handel karawanowy.
Jednym z ważniejszych szlaków handlu był wiodący (poświadczony przez różne źródła greckie, jak również chińskie) z Pataliputry (dzis. Patna) przez Taksilę, Aleksandrię Kaukaską (dzis. Bagram), Baktrę (dzis. Balch), Hekatompylos i Ekbatanę do Seleucji nad Tygrysem. Stamtąd szlak prowadził dalej na zachód, rozwidlając się na dwie zasadnicze odnogi: bezpośrednio do Antiochii w górę Eufratu lub też bardziej na północny wschód przez Nisibis do Edessy, a z Edessy (ponownie rozwidlał się) do Antiochii lub do Damaszku i Tyru.