Busha z 2001 i 2003 roku oraz przeciwko nominacji Johna Glovera Robertsa i Samuela Alito na sędziów Sądu Najwyższego. Aby uniemożliwić nominację Alito stosowała obstrukcję parlamentarną. W 2006 roku została ponownie wybrana do Senatu.
W 2008 roku wzięła udział w prawyborach prezydenckich Partii Demokratycznej i zdobyła najwięcej głosów powszechnych, ale to Barack Obama zdobył najwięcej głosów delegatów i wygrał prawybory, a później także wybory prezydenckie. W 2009 roku prezydent Barack Obama powołał ją na stanowisko sekretarza stanu Stanów Zjednoczonych. Clinton pełniła ten urząd do 2013 roku. W czasie Arabskiej Wiosny opowiadała się za interwencją militarną Stanów Zjednoczonych w Libii. Urząd opuściła wraz z zakończeniem I kadencji Baracka Obamy. W 2015 roku ogłosiła swoją kandydaturę na urząd prezydenta Stanów Zjednoczonych. Wygrała prawybory prezydenckie Partii Demokratycznej, zdobywając najwięcej głosów powszechnych i delegatów. Wygrała też głosowanie powszechne we właściwych wyborach prezydenckich, ale przegrała głosowanie w Kolegium Elektorów z Donaldem Trumpem. Był to piąty raz w historii USA kiedy zdarzyła się taka sytuacja.