Od końca XIII wieku region ten znalazł się pod panowaniem Tatarów. W tym okresie tatarski wódz Nogaj z armią przeprawił się przez Dunaj, z zamiarem utworzenia tu własnego państwa, dla którego wybrał Isakceę na swoją siedzibę. W osadzie zbudowano mennicę, a na jednej stronie monet odczytano cytat z Koranu w języku arabskim, a na drugiej stronie, wśród łacińskich liter, widniała postać ludzka trzymająca krzyż.
Abu l-Fidá, arabski historyk i geograf, w swoich pismach z 1321 roku wspomina o mieście jako Isakgi. Później miasto należało do księcia Mircei I z Wołoszczyzny, a w 1462 roku odwiedził je również książę Wład III Palownik z Wołoszczyzny podczas swoich kampanii przeciwko Imperium Osmańskiemu.
W 1484 roku miasto włączono do Imperium Osmańskiego. Zbudowano nową twierdzę, zarówno w celu zabezpieczenia północnych granic Turcji, jak i ochrony przeprawy przez Dunaj, gdzie Kozacy, Tatarzy i Polacy przeprawiali się przez rzekę podczas wojen. Pod tureckim panowaniem miasto otrzymało nazwę Isac-köy (‘wioska Isaca’), od której pochodzi dzisiejsza nazwa Isaccea. W 1603 roku Kozacy spalili miasto. Mury zostały zmodernizowane podczas wojny sułtana Osmana II z Polakami w 1620 roku.