W latach 1377–1608 zamek był siedzibą rodu Szafrańców herbu Starykoń, którego znanym przedstawicielem był wojewoda krakowski Piotr Szafraniec (zm. 1437). Niektórzy późniejsi przedstawiciele rodu trudnili się zbójectwem i wykorzystywali zamek jako punkt wypadowy do napadów na kupców przejeżdżających biegnącym przez Dolinę Prądnika traktem łączącym Kraków ze Śląskiem. W 1484 r. Krzysztof Szafraniec (1451–1484), prawnuk pierwszego właściciela, został za to ścięty na Wawelu.
W latach 1542–1580 gotycki zamek przekształcono w renesansową rezydencję. W XVII w., za czasów Michała Zebrzydowskiego (1613–1667) dobudowano system fortyfikacji bastionowych. W czasie potopu szwedzkiego (1655) zamek został zniszczony, zaś w 1718 r. uległ pożarowi. Odbudowano go jako siedzibę rodu Wielopolskich w 1768 r. W 1787 r. gościł króla Polski Stanisława Augusta Poniatowskiego (1732–1798). W wyniku kolejnego pożaru (1850) zniszczeniu uległa najstarsza jego część – wysoki zamek.
W Królestwie Polskim (1815–1918) istniała gmina Pieskowa Skała.
W 1842 r. Pieskową Skałę kupił od rodziny Wielopolskich hrabia Jan Chrzciciel Mieroszewski (1789–1867) herbu Ślepowron(, krakowski polityk i kolekcjoner. Na zamku przechowywał swoją bibliotekę i zbiór antycznych gemm.