W rywalizacji w PGA Tour, toczącej się głównie na kontynencie amerykańskim, pierwsze zwycięstwa Harrington odniósł w 2005.
Pierwszy znaczący wynik w imprezie zaliczanej do golfowego Wielkiego Szlema Irlandczyk zanotował w 1997, kiedy uplasował się na dzielonym 5. miejscu w The Open Championship (znanym także jako British Open Championship). W US Open w 2006 był na samodzielnym 5. miejscu, w Masters w 2002 na dzielonym 5. Największy sukces w karierze odniósł w lipcu 2007, zwyciężając w The Open Championship po dogrywce z Hiszpanem Sergio Garcią. Harrington dołączył do grona wielkoszlemowych triumfatorów jako 194. golfista w historii. Był także pierwszym Irlandczykiem triumfującym w British Open od 60 lat oraz pierwszym golfistą z Europy, który sięgnął po wielkoszlemowe zwycięstwo od 1999 (w 1999, również w The Open Championship, triumfował Szkot Paul Lawrie). Do 2007 najsłabsze wyniki spośród turniejów Wielkiego Szlema Harrington notował w PGA Championship (w 2002 był na dzielonym 17. miejscu).