Uznany za przywódcę Partii Narodowej i wybrany przewodniczącym Senatu, napotkał brak poparcia ze strony amerykańskiej Partii Republikańskiej dla swego programu. Skutkiem tego było zamrożenie sprawy niepodległości dla Filipin do czasu, aż prezydenturę w USA objął Franklin Delano Roosevelt.

W 1935 Quezon został wybrany na pierwszego w historii prezydenta Republiki Filipin. Do 1941 w sposób energiczny rządził wyspami, kontrolując wszystkie nominacje, produkcję żywności, opiekę społeczną i budownictwo mieszkaniowe. Po japońskiej agresji na Pearl Harbor w grudniu 1941 wyjechał wspólnie z amerykańskim generałem Douglasem McArthurem z kraju do Stanów Zjednoczonych, powierzając władzę Jose P. Laurelowi z powodu jego odpowiednich relacji z Japończykami. Najpierw trafił do Australii, a następnie znalazł się w Waszyngtonie, gdzie zasiadał w Radzie Wojennej Pacyfiku oraz stworzył rząd emigracyjny.

Po zakończeniu II wojny światowej kolaborujący z Japończykami Laurel utrzymywał, że wykonywał polecenia Quezona w sprawie współpracy z JaponiąAlex Axelrod, Charles Phillips, Władcy, tyrani, dyktatorzy. Leksykon, wyd. Politeja, Warszawa 2000, s. 350.;