Latem 2004 Frédéric przeszedł do AS Saint-Étienne. W ASSE zadebiutował 7 sierpnia w przegranym 0:1 meczu z AS Monaco. W nowej drużynie Piquionne stał się jedną z gwiazd i w sezonie 2004/2005 zdobył 11 bramek w Ligue 1, przyczyniając się do zajęcia przez Saint-Étienne 6. miejsca w lidze. W sezonie 2005/2006 po części zatracił skuteczność i tylko sześciokrotnie trafił do siatki rywali. Z ASSE wystąpił w finale Pucharu Intertoto, ale francuski klub nie zdołał awansować do Pucharu UEFA z powodu gorszego bilansu bramek z CFR Cluj.
Sezon 2006/2007 Piquionne rozpoczął w Saint-Étienne i zdobył 6 bramek, a zimą 2007 został wypożyczony do AS Monaco, w którym utrzymał formę z jesieni i wiosną strzelił 5 bramek dla klubu z Lazurowego Wybrzeża, z którym zajął 9. miejsce w Ligue 1.
31 lipca 2008 Piquionne podpisał 4-letni kontrakt z Olympique Lyon, który zapłacił za niego 4,5 miliona euro. Rok później został wypożyczony na jeden sezon do Portsmouth. Rozegrał tam 34 ligowe mecze i zdobył pięć goli.
16 lipca 2010 podpisał trzyletni kontrakt z West Ham United. W 2012 roku był wypożyczony do Doncaster Rovers. W 2013 roku został zawodnikiem Portland Timbers.