Był jednym z najbliższych doradców Aleksandra VI w początkowej fazie jego pontyfikatu, a ich sojusz został wzmocniony przez małżeństwo córki papieża Lukrecji z kuzynem kardynała, Giovannim Sforzą w 1493.
Do zerwania Sforzy z papieżem doszło w 1494 wraz z inwazją Francuzów na Półwysep Apeniński. Kardynał pozostał lojalny wobec swego brata Ludovico Sforza, księcia Mediolanu, który potajemnie zawarł sojusz z Francją, podczas gdy Aleksander VI postanowił stawić jej zbrojny opór. Po porzuceniu sojuszu z Francją przez Mediolan pojednał się z Aleksandrem, ale nie odzyskał już jego pełnego zaufania. Kiedy w 1497 w tajemniczych okolicznościach zamordowano syna papieża, Juan Borgia, kardynał Sforza był jednym z podejrzanych o jego morderstwo, udało mu się jednak oczyścić z tego zarzutu. W 1499 ponownie popadł w niełaskę u papieża, gdyż opuścił Rzym bez jego zgody. Jego dobra, warte 200 000 dukatów, zostały skonfiskowane przez papieża. Kardynał musiał uciekać do Wenecji. W maju 1500 roku dostał się do francuskiej niewoli, uwięziono go w Lyonie. W 1502 dzięki kardynałowi Georges d’Amboise’owi został uwolniony, jednak bez prawa opuszczania Francji bez zgody króla. Powrócił do Rzymu dopiero na konklawe po śmierci Aleksandra VI. Próbował uzyskać tiarę dla siebie, nie zdobył jednak większego poparcia.