Podczas I wojny światowej Smuts formował Siły Zbrojne Południowej Afryki. Następnie armia południowoafrykańska pod jego dowództwem zajęła słabo bronioną Niemiecką Afrykę Południowo-Zachodnią, a później toczyła długotrwałe walki z kolonialnymi wojskami cesarskimi w Niemieckiej Afryce Wschodniej. W latach 1917–1919 Smuts był członkiem brytyjskiego gabinetu wojennego Davida Lloyda George’a i znacząco przyczynił się do utworzenia RAF. Brał udział w Paryskiej konferencji pokojowej w 1919. Doprowadził do powołania Ligi Narodów, której działalność opierała się w dużym stopniu na jego pomysłach.

Premier Związku Południowej Afryki Po zakończeniu konferencji pokojowej Smuts powrócił do Południowej Afryki. Po śmierci Bothy w 1919 zastąpił go na stanowisku premiera. Urząd sprawował do 1924, kiedy to kierowana przez niego Partia Południowoafrykańska przegrała w wyborach z Partią Narodową.

Po tej przegranej poświęcił się swoim zainteresowaniom przyrodoznawstwem, m.in. napisał i wydał książkę (1927), która zyskała uznanie i była wielokrotnie cytowana.

W 1933 został wicepremierem w rządzie koalicyjnym Barry’ego Hertzoga.