Hipoteza Garroda zakładała istnienie wady metabolizmu, która pociąga za sobą gromadzenie we krwi substancji pośredniej i wydalanie jej z moczemGarrod, A. The incidence of alkaptonuria: A study in chemical individuality. Lancet 2, 1616-1620 (1902). Po raz pierwszy na określenie tego rodzaju grupy schorzeń użył nazwy wrodzone błędy metabolizmu (ang. inborn errors of metabolism)Garrod A.E. (1908) The Croonian lectures on inborn errors of metabolism, lecture II: alkaptonuria. Lancet, 2: 73–79.
W 1958 roku ustalono, że bezpośrednią przyczyną choroby jest niedobór enzymu 1,2 dioksygenazy kwasu homogentyzynowegoLa Du BN, Zannoni VG, Laster L, Seegmiller JE (1958) The nature of the defect in tyrosine metabolism in alcaptonuria.J Biol Chem 230:251–260.
Gen kodujący ten enzym został po raz pierwszy zidentyfikowany w roku 1995Fernández-Cañón JM, Peñalva MA (1995) Molecular characterization of a gene encoding a homogentisate dioxygenase from Aspergillus nidulans and identification of its human and plant homologues.J Biol Chem 270:21199–21205, natomiast rok później zostało ustalone genetyczne podłoże alkaptonurii, kiedy stwierdzono pierwsze mutacje ludzkiego genu HGDFernández-Cañón JM, Granadino B, Beltrán-Valerode Bernabé D et al (1996)The molecular basis of alkaptonuria.Nat Genet 14:19–24.