W 1931 roku Wolfe zamieszkał na Brooklynie w bardzo skromnych warunkach. Poświęcił się pracy, ale w sposób niemetodyczny, nieustannie przepisując i zmieniając to, co pisał. Książka Of Time and the River wydana w 1935 roku okazała się sukcesem, który pociągnął za sobą liczne problemy. Wytoczono Wolfe'owi kilka procesów, dostawał listy z pogróżkami i wszedł w spór ze swym wydawnictwem. Cztery ostatnie rozdziały książki You Can’t Go Home Again spowodowały ideologiczną kłótnię: Charles Scribner’s Sons zaprotestował, gdy Wolfe chciał zastąpić swoją prozę argumentacją etyczną i polityczną. Ostatecznie pisarz zmienił wydawcę i rozpoczął współpracę z Harper'sem.
W czerwcu 1938 roku Wolfe udał się na Zachód. W Seattle był hospitalizowany z powodu zapalenia płuc, ale gdy po trzech tygodniach nie wydobrzał, zdiagnozowano u niego gruźlicę rozsianą (prosówkę) mózgu. Zmarł w szpitalu Johnsa Hopkinsa w Baltimore, gdzie poddał się operacji neurochirurgicznej.
M.in. Jack Kerouac i Jerzy Kosiński pozostawali pod świadomym wpływem Wolfe’a.
Jest jednym z głównych bohaterów filmu Geniusz z 2016 roku.