Wprowadziła także zwyczaj zatrudniania młodych chłopców do roznoszenia gazet.
W 1905 roku zachorowała i przeszła zabieg resekcji nerki, przez który bardzo podupadła na zdrowiu. Pomimo tego mocno zachęcała męża do kariery politycznej i zabiegała o poparcie dla niego. Kiedy w 1915 roku, Warren został senatorem, oboje przeprowadzili się do Waszyngtonu. Z czasem Harding stawał się coraz bardziej prawdopodobnym nominatem Partii Republikańskiej w wyborach prezydenckich w 1920 roku. Początkowo zgodził się kandydować, jednak w pewnym momencie postanowił się wycofać. Wówczas Florence wymusiła na nim cofnięcie decyzji o wycofaniu z kampanii i dzięki temu Harding dotrwał do wyborów, które wygrał.
4 marca 1921 roku, ustępująca pierwsza dama Edith Wilson, wraz z Florence Harding, która przejmowała obowiązki pani Białego Domu, udały się razem na uroczystość zaprzysiężenia. W Waszyngtonie Hardingowie uchodzili za prostych i otwartych ludzi, co zostało dobrze przyjęte przez elitę stolicy. Nowa pierwsza dama ponownie otworzyła siedzibę prezydencką dla ludzi, co było dużą zmianą w porównaniu z czasem, gdy gospodynią Białego Domu była Edith Wilson. Ponadto Florence spotykała się z weteranami I wojny światowej, przynosząc im drobne podarki, a także popierała organizacje kobiece.