W 1922, trzy lata po zakończeniu przerwy w rozgrywkach spowodowanych I wojną światową, Manchester United spadł do Second Division, gdzie występował do 1925 roku. Ponownie został relegowany w 1931, a trzy lata później zajął najniższe w historii miejsce w lidze – 20. w Second Division. Po śmierci głównego sponsora w październiku 1927, sytuacja finansowa Manchesteru United pogorszyła się do tego stopnia, że klub prawdopodobnie zbankrutowałby, gdyby nie James W. Gibson, który w grudniu 1931 zainwestował dwa tysiące funtów i przejął nad nim kontrolę. W sezonie 1938/1939, ostatnim przed wybuchem II wojny światowej, zespół zajął 14. miejsce w First Division..
Era Matta Busby’ego (1945–1969) thumb|Dzieci Busby’ego w 1955 W październiku 1945 trenerem Manchesteru United został Matt Busby, który objął wielką kontrolę nad selekcją zawodników, transferami i sesjami treningowymi. Busby doprowadził zespół do drugiego miejsca w lidze w 1947, 1948 i 1949, a także do zwycięstwa w Pucharze Anglii w 1948. Cztery lata później klub zdobył pierwsze mistrzostwo Anglii od 41 lat. Wygrał także rozgrywki ligowe w 1956 i 1957. Ówczesny Manchester United media określiły mianem „Dzieci Busby’ego”, ponieważ średnia wieku zawodników wynosiła 22 lataMurphy (2006), s. 71..