Przy opisach tego zespołu tradycyjnie podaje się też inne czynniki ryzyka – nie zostały one jednak zweryfikowanie badaniami klinicznymi. Są to: jednoczasowe leczenie litem jednoczasowe stosowanie innych leków psychotropowych stosowanie „silnych” neuroleptyków stosowanie neuroleptyków o przedłużonym działaniu nadużywanie substancji psychoaktywnych choroby neurologiczne ostre choroby somatyczne (np. uraz, infekcja czy zabieg chirurgiczny) odwodnienie (stwierdzono u 92% chorych, może być jednak skutkiem, a nie przyczyną choroby).
Patogeneza Przyczyna złośliwego zespołu neuroleptycznego nie jest znana. Teorie patogenetyczne tylko w ograniczony sposób wyjaśniają wszystkie objawy kliniczne. Istnieje także model zwierzęcy choroby, ale nie odpowiada on całkowicie obrazowi choroby u ludzi.
Blokada receptorów dopaminowych thumb|Receptor dopaminowy D2
W związku z tym, że stosowanie neuroleptyków jest w oczywisty sposób związane z zespołem, blokada receptorów dopaminowych jest centralnym zagadnieniem w większości teorii patogenetycznych.