W 1997 roku Wilsonowie wraz z Wesem Andersonem przenieśli się do Los Angeles. Luke Wilson zaczął grać w filmach; najpierw w dramacie Jak kłamać w Ameryce (Telling Lies in America, 1997) z Kevinem Baconem i Bradem Renfro, a potem w komediach romantycznych: Bongwater (1997) z Brittany Murphy, Drużbowie (Best Men, 1997), Miłość i frytki (Home Fries, 1998) u boku Drew Barrymore czy Szczęście na smyczy (Dog Park, 1998) z Natashą Henstridge.
W kinowej wersji kultowego serialu Aniołki Charliego (2000) i sequelu Aniołki Charliego: Zawrotna szybkość (2002) zagrał postać chłopaka Natalie (Cameron Diaz). W komedii Legalna blondynka (2001) i Legalna blondynka 2 (2003) z Reese Witherspoon wystąpił jako Emmett Richmond. Na planie komediodramatu Genialny klan (2001) z Gene’em Hackmanem i Anjelicą Huston ponownie spotkał się z Wesem Andersonem. Kolejny wspólny projekt Wilsonów to Historia Wendella Bakera (The Wendell Baker Story, 2005), gdzie Luke Wilson zagrał tytułową rolę, był także jego współreżyserem (wraz z bratem Andrew) oraz współscenarzystą (wraz z bratem Owenem).
Życie prywatne Od października 1997 do stycznia 1999 był związany z Drew Barrymore. Od marca 2001 do stycznia 2002 spotykał się z Gwyneth Paltrow.