W lipcu 1665 zaraza była już w Londynie. Król Karol II Stuart wraz z rodziną i dworem schronił się w Oksfordzie. Burmistrz i rajcy miejscy pozostali w mieście. Handel zamarł, ponieważ z miasta uciekła większość bogatych kupców. Latem, gdy zaraza szalała, na miejscu pozostali tylko nieliczni duchowni (w tym arcybiskup Canterbury i biskup Londynu), a także lekarze i aptekarze.
Podjęto kroki mające na celu zapobieżenie zarazie. Miasto zatrudniało lekarzy oraz organizowało pogrzeby. Władze nakazały palenie ognisk w dzień i w nocy, w nadziei, że oczyści to powietrze. Palono też substancje o silnych zapachach, jak np. pieprz, chmiel czy kadzidła. Władze namawiały też mieszkańców do palenia tytoniu.
Źródła dowodzą, że liczba zgonów w Londynie doszła do 1000 tygodniowo, potem do 2000 tygodniowo, a we wrześniu 1665 do 7000 tygodniowo. Późną jesienią zaczęła spadać, aż w lutym 1666 uznano, że król może już bezpiecznie wrócić do miasta. Do tego czasu jednak handel z kontynentem spowodował, że zaraza dotarła do Francji.
Do września 1666 pojawiały się jeszcze nowe przypadki. 2 września wybuchł wielki pożar Londynu, który zniszczył 2/3 powierzchni miasta. W tym samym czasie zaraza wygasła.