W pierwszej wojnie diadochów (321-320 p.n.e.) opowiedział się po stronie Perdikkasa, który musiał walczyć z zawiązaną przeciw niemu koalicją złożoną z Antygona Jednookiego, Antypatra, Kraterosa i Ptolemeusza. Perdikkas powierzył Eumenesowi obronę Azji Mniejszej przed atakiem z Europy ze strony nadciągającego Kraterosa i Antypatra. W tym samym czasie został wysłany przez regenta do Kleopatry, siostry Aleksandra, przebywającej wówczas w Sardes, z darami dla niej, zapewniając o oddaniu Perdikkasa i prosząc ją w jego imieniu o zgodę na małżeństwo, które zapewniłoby regentowi władzę w Macedonii i Grecji.
Pierwsze bitwy W 321 p.n.e. Eumenes zwyciężył w Azji Mniejszej w okolicach Hellespontu Antygona i Kraterosa, który zginął w bitwie, jednak w wyniku nieoczekiwanej śmierci Perdikkasa zamordowanego przez własnych oficerów podczas wyprawy na Egipt, Eumenes został zmuszony do ucieczki w głąb Azji Mniejszej. Skazano go na śmierć za zdradę stanu. Wykonanie wyroku powierzono w Triparadejsos, Antygonowi – dowódcy wojsk macedońskich w Azji.