1997 roku Holmes wydał Let's Get Killed. Do nagrania wykorzystał zapisy dźwiękowe ludzi rozmawiających na ulicach Nowego Jorku, które zarejestrował przy użyciu dyktafonu. Singel z tego albumu, „My Mate Paul”, był pierwszym komercyjnym sukcesem kompozytora. Rok później Danny DeVito zlecił mu skomponowanie muzyki do filmu Stevena Soderbergha, Co z oczu, to z serca. Kolejnym filmem Soderbergha, do którego Holmes skomponował ścieżkę dźwiękową był wyemitowany 2001 roku Ocean’s Eleven: Ryzykowna gra. Zawiera ona niektóre utwory z solowych płyt artysty, Let's Get Killed i Bow Down to the Exit Sign.
W 2002 i 2003 roku Holmes wydał następne solowe albumy, odpowiednio Come Get It I Got It i David Holmes Presents The Free Association. Przy tym drugim współpracował m.in. z polską piosenkarką Pati Yang. Muzyka zawarta na tych płytach znacznie odbiega od wcześniejszych dokonań muzyka. W 2004 skomponował muzykę do sequela Ocean’s Eleven: Ryzykowna gra - Ocean’s Twelve: Dogrywka.
W swojej twórczości dokonał remiksów takich grup i artystów jak: U2, Serge Gainsbourg, Manic Street Preachers, Primal Scream, Page and Plant czy Ice Cube.