Od 2007 odpowiadał również za reformę instytucjonalną.
W grudniu 2011 został ministrem spraw zagranicznych w gabinecie, na czele którego stanął Elio Di Rupo. Pozostał na dotychczasowym stanowisku również w nowym rządzie utworzonym w październiku 2014, obejmując ponownie funkcję wicepremiera. W grudniu 2018 został ponadto ministrem obrony. Utrzymał te stanowiska, gdy w październiku 2019 na czele przejściowego gabinetu stanęła Sophie Wilmès.
We wrześniu 2019 belgijskie media ujawniły protokół przesłuchania byłego agenta belgijskiego wywiadu, który zarzucił Didierowi Reyndersowi przestępstwa korupcji i prania brudnych pieniędzy. Prokurator umorzył postępowanie jeszcze w tym samym miesiącu wobec niestwierdzenia przestępstwa.
Didier Reynders zakończył pełnienie funkcji rządowych w związku z dołączeniem do Komisji Europejskiej kierowanej przez Ursulę von der Leyen (z kadencją od 1 grudnia tegoż roku). Został w jej ramach powołany na komisarza do spraw sprawiedliwości. W czasie piastowania tego stanowiska wielokrotnie krytycznie wyrażał się o działaniach władz krajowych w Polsce i Węgrzech, zarzucając im naruszanie reguły praworządności i działania niezgodne z zasadami państwa prawa, w tym zwłaszcza w zakresie wymiaru sprawiedliwości.