Tomás wstąpił do miejscowego klasztoru dominikanów San Pablo w bardzo młodym wieku. Jako gorliwy zwolennik kościelnej ortodoksji, zdobył solidną reputację człowieka trzech cnót: nauki, pobożności i wyrzeczenia. W efekcie awansował na przeora klasztoru Santa Cruz w Segowii. W tym czasie poznał młodą księżniczkę Izabelę. Przez szereg lat Torquemada pełnił funkcję jej regularnego spowiednika i osobistego doradcy. Był obecny na koronacji Izabeli w 1474 i pozostał jej najbliższym sojusznikiem i zwolennikiem. Miał nawet doradzić jej poślubienie króla Ferdynanda Aragońskiego w 1469, w celu zjednoczenia ich królestw.
Działalność Nominację na inkwizytora uzyskał 11 lutego 1482 roku. Wiosną następnego roku objął zwierzchnictwo nad wszystkimi trybunałami w Kastylii, a 17 października 1483 rozszerzono jego jurysdykcję także na Aragonię. W 1488 został przewodniczącym nowo utworzonej Rady Najwyższej i Generalnej Inkwizycji (zwanej potocznie Suprema), będącej najwyższym trybunałem inkwizycyjnym dla Hiszpanii i wchodzącej w skład Rady Królewskiej. Kilkakrotnie (1484, 1485, 1488, 1494 i 1498) wydawał tak zwane Instrukcje, które regulowały sposób działania trybunałów inkwizycyjnych. W dużej mierze powielały one dotychczasowe kościelne ustawodawstwo antyheretyckie, zawierały jednak także kilka rozwiązań nowatorskich, m.in.