Pierwszą znaczącą, samodzielną pracą Diderota były Myśli filozoficzne z 1746. Nawiązał też wtedy kontakt z wydawcami Wielkiej encyklopedii francuskiej. Wraz z d’Alembertem został jej redaktorem i jednym z głównych autorów (aż do jej ukończenia w 1772). Przez ten czas było to też jego główne źródło utrzymania. Pomimo tych angażujących prac, nadal pisał odrębne dzieła.
thumb|Podróż Diderota z Paryża do Petersburga (1773–1774)
W 1749 z powodu swoich antyreligijnych publikacji został na trzy miesiące uwięziony w twierdzy Vincennes.
W 1773–1774 odbył podróż do Rosji na zaproszenie carycy Katarzyny. Diderot potrzebował pieniędzy na posag dla swojej córki, a Katarzyna kupiła (płacąc z góry) jego osobistą bibliotekę i wyznaczyła mu pensję. Diderot pozostał pod jej patronatem i w kontakcie korespondencyjnym do końca życia. Po powrocie do Francji w 1774 spędził ostatnie lata życia na prowadzeniu bogatej korespondencji i pisząc swoje ostatnie prace. Zmarł w 1784.
Twórczość Nauka i filozofia Diderot sam nie był naukowcem, był jednak uznawany za „człowieka nauki” (homme de sciences), ze względu na swoją szeroką znajomość zagadnień naukowych oraz popieranie ich rozwoju i upowszechniania.