Po zabójstwie Notoriousa B.I.G., zrezygnował z pracy ochroniarza.
Pierwszą ważną rolę zagrał w filmie Armageddon w 1998, który odniósł wielki sukces komercyjny i stał się przełomem w karierze aktora. Na planie tego filmu zaprzyjaźnił się z Bruce’em Willisem, odtwórcą głównej roli, który pomógł mu potem zdobyć rolę w Zielonej mili. Rola Michaela Duncana u boku Toma Hanksa w Zielonej Mili została doceniona nominacją do Nagrody Akademii Filmowej w kategorii najlepszego aktora drugoplanowego oraz nominacją do Złotego Globu w kategorii najlepszego aktora drugoplanowego.
Po charakterystycznym występie jako Coffey, Duncan został obsadzony w serii filmów, dzięki którym ugruntował swoją pozycję jako gwiazda filmów zarówno komediowych, jak i akcji: Jak ugryźć 10 milionów (2000), Agencie, podaj łapę (2001), Planeta Małp (2001), Król Skorpion (2002) oraz Daredevil (2003) w którym zagrał postać Wilson Fisk / The Kingpin.
Życie osobiste W dniu śmierci Duncan miał narzeczoną, Omarosę Manigault.
Śmierć 13 lipca 2012 roku Duncan doznał zawału serca. Został hospitalizowany w Cedars-Sinai Medical Center w Los Angeles. Zmarł tam 3 września 2012 roku w wieku 54 lat.
Odcinek 2. VIII sezonu serialu Kości został zadedykowany pamięci aktora.
Odcinek 2.