Dzieciństwo spędziła w Krakowie i Litwie, gdzie kilka lat przebywała z bratem i rodzicami.
Plany matrymonialne Małżeństwo Izabeli (w odróżnieniu od losu młodszych córek Bony: Zofii, Anny i Katarzyny) było dla polskiej królowej sprawą najwyższej wagi. Pierwsze projekty małżeńskie wiązały się z planowanym sojuszem polsko-francuskim, który miał być wymierzony przeciw Habsburgom. Poselstwo francuskie w Polsce sondowało w 1523 możliwość przyszłego mariażu między Izabelą a Henrykiem, młodszym synem ówczesnego króla Francji, Franciszka I. Obydwoje mieli wówczas zaledwie 4 lata, a małżeństwo miałoby charakter czysto polityczny: Henryk otrzymał od ojca tytuł księcia Mediolanu, jako że Franciszek I zgłaszał do tego państwa pretensje. Izabela natomiast będąc po matce najstarszą wnuczką prawowitego księcia Mediolanu wzmocniłaby francuskie roszczenia do tego tytułuBona Sforza była córką Giana Galeazza Sforzy, którego bezprawnie władzy pozbawił jego stryj Ludwik Sforza.. Podpisane wiosną 1524 umowy małżeńskie między Jagiellonami a WalezjuszamiOprócz ślubu Izabeli z królewiczem francuskim planowano jednoczesny ślub Zygmunta Augusta z jedną z francuskich królewien. nie doszły do skutku z powodu zmiany układu sił politycznych po wielkiej klęsce Francuzów w bitwie pod Pawią (25 lutego 1525).