Po odejściu od Eckstine’a przez krótki czas występowała w zespole Johna Kirby’ego (1945–46), po czym zdecydowała się na karierę solową. W 1947 r. wyszła za trębacza George’a Treadwella, który został jednocześnie jej menedżerem. Pracę studyjną i koncertową lat 50. rozpoczęła w 1950 r. od wspólnych nagrań z Milesem Davisem, po czym nagrała liczne albumy z muzyką popularną w Mercury Records oraz muzykę bliższą jazzowi w wytwórni EmArcy. Nagrania te powstały przy współudziale Clifforda Browna, Cannonballa Adderleya i muzyków zespołu Counta Basiego. W latach 60. Vaughan miała już ustaloną markę. Odeszła też od jazzu w kierunku komercyjnych nagrań z towarzyszeniem orkiestry.
Dopiero w latach 70. zaczęła ponownie regularnie występować i nagrywać z muzykami jazzowymi. W 1974 r. wystąpiła na Festiwalu Jazzowym w Monterey, a w 1978 r. nagrała album z kwartetem: Oscar Peterson, Joe Pass, Ray Brown i Louie Bellson. Rok później ukazał się Duke Ellington Song Book One, w którego realizacji wzięli udział tacy muzycy jak: Zoot Sims, Frank Foster, Frank Wess, J.J. Johnson i Joe Pass. W 1980 r. Vaughan wystąpiła na koncercie w Carnegie Hall, powróciła też do śpiewania z Eckstine’em w Apollo Theater, w miejscu, gdzie zaczęła się jej kariera.