Historia Terytorium dzisiejszego stanu przeszło pod kontrolę Stanów Zjednoczonych w 1803 w wyniku zakupu Luizjany. W 1821 stan został przyjęty do Unii w ramach tzw. Kompromisu Missouri, który zezwalał na wprowadzenie niewolnictwa w nowym stanie. Podczas wojny secesyjnej Missouri pozostało formalnie częścią Unii, choć duża część ludności stanu popierała secesję. W trakcie 1861 siły federalne zdobyły kontrolę nad stanem i utrzymały ją do końca wojny, instalując rząd popierający Unię. Część parlamentu stanowego uciekła ze stanu i zagłosowała za secesją 31 października 1861, tak więc stan zaliczany jest przynajmniej częściowo do Skonfederowanych Stanów Ameryki, jako że te uważały Missouri za własne terytorium pod wrogą okupacją. Przez cały okres wojny w stanie trwała wojna partyzancka. Pod koniec wojny, na jesieni 1864 silna wyprawa kawalerii konfederatów (tzw.