Po zakończeniu wiceprezydentury założył fundację charytatywną Biden Cancer Initiative, której działalność jest związana ze zwalczaniem chorób nowotworowych.
W 2019 ogłosił swoją kandydaturę w prawyborach prezydenckich przed wyborami w 2020, z kolei w sierpniu 2020 roku oficjalnie został kandydatem Partii Demokratycznej na urząd prezydenta Stanów Zjednoczonych. W południe 20 stycznia 2021 roku został zaprzysiężony jako 46. prezydent Stanów Zjednoczonych. Razem z Kamalą Harris został uhonorowany nagrodą Człowiek Roku 2020 magazynu „Time”.
25 kwietnia 2023 ogłosił, że zamierza ubiegać się o reelekcję. Przyznał, że głównym powodem jego decyzji było ogłoszenie swojej kandydatury przez byłego prezydenta Donalda Trumpa. Biden nazwał Trumpa zagrożeniem dla kraju i wyraził opinię, że przez Trumpa demokracja jest zagrożona, jednak po występie w debacie prezydenckiej w czerwcu 2024 roku, wielu Demokratów wezwało go do zawieszenia kampanii. Pomimo początkowego oporu, Biden wycofał się z wyścigu 21 lipca 2024 i poparł wiceprezydent Kamalę Harris.