Niedługo po tym wydarzeniu Meyer spotkał innego nastolatka, z którym się zaprzyjaźnił na całe życie. Był nim Benjamin „Bugsy” Siegel. Meyer Lansky utworzył wraz z nim gang, który trudnił się kradzieżą i transportem alkoholi. Bugsy był psychopatycznym zabójcą, a Meyer Lansky mózgiem wszystkich ich operacji.
thumb|Meyer Lansky w 1958 roku Mentorem Lansky’ego był Arnold Rothstein, który jako jeden z pierwszych gangsterów dostrzegał korzyści płynące z utworzenia nowego, zorganizowanego syndykatu. W roku 1927 Meyer, Bugsy, Luciano i ich przyjaciel Frank Costello przyłączyli się do największego w tamtym okresie nowojorskiego bossa świata przestępczego Giuseppe „Joe Boss” Masserii. W 1929 roku wziął udział (jako jeden z czołowych żydowskich gangsterów) w konferencji w Atlantic City.
W czasie Wojny Castellammarese (toczyła się w latach 1929–1931) stanął po stronie „Joe Bossa” przeciwko Salvatore Maranzano, który był przywódcą innego włoskiego gangu. Kiedy Luciano i Lansky zorientowali się, że Masseria zaczął przegrywać walkę, dogadali się z Maranzano i zorganizowali zamach na Masserię. Doszło do niego 15 kwietnia 1931 roku w restauracji, do której Luciano zabrał swojego szefa na obiad.