22 sierpnia 1942 roku SD z Łucka przy udziale niemieckiej żandarmerii i ukraińskiej policji rozstrzelało około 3 tys. żydowskich mieszkańców miejscowego getta w pobliskiej kopalni piasku. Kilkuset Żydów zdołało zbiec wywołując pożar getta; około 400 z nich ukraińscy policjanci wyłapali i rozstrzelali na cmentarzuХолокост на территории СССР: Энциклопедия, Moskwa 2009, , s. 862.. Pomoc Żydom w Rożyszczach niosły polskie rodziny Kotarskich i Krajewskich oraz Ukrainiec Iwan Kondrajew. Po wojnie Instytut Jad Waszem uhonorował Wacława, Marcelinę, Kazimierza, Czesława i Irenę Kotarskich, Janinę Zalech z d. Kotarską, Leokadię Krajewską, Edmunda Krajewskiego oraz Iwana Kondrajewa tytułami Sprawiedliwych wśród Narodów Świata.
Podczas rzezi wołyńskiej w 1943 roku w mieście istniała zakonspirowana polska samoobrona w liczbie 130 ludzi; znajdował się tu także oddział policji złożony z Polaków. To, oraz stacjonowanie oddziałów niemieckich i węgierskich odstraszało bojówki UPA, przez co do Rożyszcz ściągali polscy uchodźcy z okolicznych wsi.
Słynący łaskami obraz Chrystusa Miłosiernego, pochodzący z Rożyszcz, przywieziony został po II wojnie światowej, do wsi Zielonka Pasłęcka (województwo warmińsko-mazurskie).