Pierwszą powieść napisała w 1991. Wydana rok później Śmierć w La Fenice zapoczątkowała serię kryminałów o weneckim (akcja książek rozgrywa się w samym mieście lub w jego pobliżu) komisarzu policji Guido Brunettim. Liczący kilkanaście pozycji cykl został napisany w języku angielskim, a większość z nich wydano także w Polsce (nakładem Oficyny Literackiej Noir sur Blanc). Książki Donny Leon cieszą się dużą popularnością w Niemczech i Hiszpanii. Autorka nie zezwala natomiast na wydanie ich po włosku. Jej głównym wydawcą jest szwajcarskie przedsiębiorstwo Diogenes.
Kryminały Donny Leon zawierają dużo akcentów społecznych i politycznych. Autorka krytykuje m.in. włoską biurokrację i skorumpowaną klasę polityczną, środowisko wojskowych, Kościół, a także politykę zagraniczną USA.