W 615 królowa Teodolinda odbudowała miasto i przywróciła biskupstwo. Po wojnach włoskich Karola Wielkiego stało się lennem jego cesarstwa. W XI w. komuna miejska w północnych Włoszech. XII-XV ośrodek handlu i rzemiosła. W XII wieku jako wolne miasto walczyło po stronie Fryderyka Barbarossy przeciwko Mediolanowi. w XIV wieku na krótko znajdowało się pod dominacją Królestwa Czeskiego. W 1441 roku w wyniku małżeństwa Bianki Marii Visconti z Francesco I Sforzą przechodzi pod wpływy Mediolanu. W latach 1499–1509 pod kontrolą Wenecji. Po bitwie pod Agnadello znowu w księstwie Mediolanu. Później pod władzą Hiszpanii (1525–1702), krótko Francji, a następnie Austrii (1707–1861). Od 1861 w składzie zjednoczonych Włoch.
Cremona była znanym ośrodkiem nauki w średniowieczu. W okresie późnego renesansu powstała tu szkoła malarska Giulia Campi. W XVI-XVIII w. działa słynna kremońska szkoła lutnicza, z którą związani byli m.in. Antonio Stradivari, Guarneri, Ruggeri, Amati czy Lorenzo Storioni. Do dziś istnieje tutaj fabryka instrumentów muzycznych.
W Cremonie urodził się kompozytor madrygałów i oper Claudio Monteverdi (1567–1643).