Po powrocie do kraju objął tekę ministra zdrowia i pracy w rządzie Dumarsaisa Estimé. Gdy w 1950 roku władzę objął Paul Magloire, Duvalier zrezygnował z urzędu i powrócił do pracy lekarza. W 1954 roku zagrożony represjami ze strony reżimu Magloire, porzucił pracę i ukrył się na prowincji. W tym czasie uważany był za czołową figurę opozycji. W 1956 roku, gdy Magloire ogłosił pojednanie narodowe, Duvalier wyszedł z ukrycia i ogłosił swój start w wyborach prezydenckich.
Wybory odbyły się w 1957 roku i okazały się sukcesem Duvaliera, mającego znaczne poparcie na wsi. Pokonani przez niego kandydaci odmówili współpracy z nim i zachęcali do aktów przemocy oraz nieposłuszeństwa wobec nowego prezydenta. Przystępując do umocnienia władzy powierzył swojemu doradcy – Clémentowi Barbotowi – tworzenie Tonton Macoute, prywatnej armii odpowiedzialnej za terroryzowanie i mordowanie przeciwników politycznych. Pierwsze takie oddziały powstały w 1959 roku. Duvalier popadł w konflikt z kubańskim rządem Fidela Castro, który udzielał azylu licznym uciekinierom z Haiti. W 1959 roku doszło do nieudanej inwazji na wyspę, przeprowadzonej przez haitańskich uchodźców z kubańską pomocą.