Zaliczany był do ważniejszych miast, z prawem nabywania majątków ziemskich i czynnego uczestnictwa w akcie wyboru królaDelegatów na elekcje wysyłało 10 miast I RP. Pozostałe to: Kraków, Wilno, Lwów, Poznań, Warszawa, Kamieniec, Gdańsk, Toruń i Elbląg. Polska Encyklopedia Szlachecka, t. I, Warszawa 1935, s. 42..
W XVI i XVII wieku był głównym ośrodkiem reformacji. Działała tam jedna z ważniejszych gmin braci polskich oraz zbór kalwiński. W połowie XVII wieku Lublin uległ zniszczeniu w wyniku wojen oraz epidemii. Na fali ogólnopolskich konfliktów narodowościowych i gospodarczego zastoju upadły jarmarki lubelskie. W 1630 dżuma pochłonęła 5 tys. ofiar. Po 1650 z miasta wyemigrowała większość europejskich kupców. W 1655 Lublin splądrowały wojska rosyjsko-kozackie, a w 1656 miasto złupili Szwedzi. Dopełnili oni aktu zniszczeń lubelskiej zabudowy i zdziesiątkowali populację. 12 kwietnia 1656 miasto wyzwoliły wojska pod dowództwem hetmana Pawła Jana SapiehyNa pamiątkę wyzwolenia Lublina spod okupacji szwedzkiej jedna z ulic Lublina nosi jego imię za: (opisana jako ul. Jana Sapiehy za: ).. Kolejne lata przyczyniły się do dalszego upadku Lublina, głównie za sprawą wojny północnej.