Front Południowo-Zachodni bronił pogranicza w pasie od Włodawy po źródła Prutu. Latem 1941 toczył walki obronne z głównymi siłami niemieckiej „Grupy Armii Południe” na Ukrainie zachodniej i prawobrzeżnej. Armia niemiecka po ciężkiej bitwie w rejonie Dubna i Równego odrzuciła wojska frontu za tzw. Linię Stalina, a po wyprowadzeniu uderzenia od strony Rumunii zniszczyła połowę jego wojsk (6 Armia, 12 Armia) w „kotle” pod Humaniem (początek sierpnia). Wojska Frontu Południowo-zachodniego wycofały się za Dniepr i po otrzymaniu posiłków (37 Armia, 38 Armia) odtworzyły linię obrony. We wrześniu zostały jednak zaskoczone atakiem prawego skrzydła niemieckiej Grupy Armii „Środek” i zniszczone w wielkim „kotle” pod Kijowem.
Odbudowany na przełomie września i października 1941 roku prowadził walki odwrotowe w rejonie Zagłębia Donieckiego z którego został wyparty (skład: 6 Armia, 21 Armia, 38 Armia, 40 Armia). Zajął obronę na linii: Jefremow, Zadońsk, Wołczansk, Izium, Krasny Liman. W listopadzie przejął resztki rozbitego Frontu Briańskiego, którymi wspomógł front zachodni w bitwie pod Moskwą.