Sytuacja bezbronności szyfrów wobec kryptoanalizy panowała do momentu opracowania przez Leona Battistę Albertiego szyfrów polialfabetycznych około roku 1467 (choć istnieją też przypuszczenia, że wcześniej odkryli je Arabowie). Jego pomysł polegał na użyciu różnych szyfrów (np. szyfrów podstawieniowych) dla różnych części wiadomości – często innego szyfru dla każdej z osobna litery tekstu jawnego. Od niego wyszła też konstrukcja urządzenia będącego prawdopodobnie pierwszą maszyną do szyfrowania; było to koło, które po części realizowało jego pomysł szyfrowania. W XIX-wiecznym polialfabetycznym szyfrze Vigenère’a do zaszyfrowania wiadomości używa się klucza, który określa w jaki sposób ma być szyfrowany kolejny znak. W połowie XIX wieku Charles Babbage pokazał, że szyfry polialfabetyczne tego typu są partiami podatne na kryptoanalizę statystyczną.
mały|Enigma – używana w kilku wersjach w niemieckiej armii od końca lat 20. XX w. do zakończenia II wojny światowej – miała wbudowany, dla ochrony poufnej korespondencji, skomplikowany elektromechaniczny system szyfrowania polialfabetycznego.