William Renshaw debiutował w grze pojedynczej na Wimbledonie w 1880 roku, kończąc występ na III rundzie. Od tego czasu poniósł w turnieju dwie porażki, obie z Willoughbym Hamiltonem. Pierwszy tytuł singlowy zdobył w 1881 roku, pokonując w finale turnieju pretendentów (All Comers) Herberta Lawforda, a następnie broniącego tytułu Johna Hartleya. W meczu o tytuł (tzw. challenge round) w 1881 roku Renshaw triumfował 6:0, 6:1, 6:1 w trwającym 37 minut najkrótszym finale w historii Wimbledonu.
W 1881 roku William Renshaw rozpoczął na Wimbledonie serię 14 z rzędu wygranych meczów. Wynik ten pozostał rekordem turnieju przez cały czas obowiązywania regulaminu challenge round, tj. prawa startu w finale kolejnej edycji dla zwycięzcy turnieju, i został poprawiony dopiero w 1936 roku przez Freda Perry’ego. W latach 80. XIX wieku Wimbledon stał się areną rywalizacji przede wszystkim między Williamem Renshawem, jego bratem Ernestem i Herbertem Lawfordem. William Renshaw pokonał w 1882 i 1883 roku w challenge round brata, następnie przez trzy lata z rzędu Lawforda. W 1887 roku nie przystąpił do rywalizacji ze względu na kontuzję łokcia (pierwszy w historii łokieć tenisisty) i tytuł przypadł Lawfordowi, a w 1888 roku uległ w ćwierćfinale Willoughby’emu Hamiltonowi.