Został szefem sztabu akcji (Leiter der Hauptabteilung Aktion Reinhardt). Koordynował działania dowódców SS i policji w poszczególnych dystryktach Generalnego Gubernatorstwa (GG), ich władz cywilnych i kolei związane z wysiedleniem Żydów do obozów zagłady. Brał też bezpośredni udział w akacjach deportacyjnych (m.in. w Lublinie i Warszawie). Kierował wielką akcją deportacyjną Żydów z getta warszawskiego do obozu zagłady w Treblince latem 1942.
W styczniu 1943 wysłał telegram do Adolfa Eichmanna w Berlinie oraz zastępcy komendanta Policji Bezpieczeństwa GG w Krakowie Franza Heima podając liczbę ofiar obozów na Majdanku, Bełżcu, Sobiborze i Treblince na dzień 31 grudnia 1942 (tzw. telegram Höflego). Z odkodowanej przez wywiad brytyjski i odtajnionej w 2000 r. treści telegramu wynika, że w tych czterech obozach zamordowano 1 274 166 osób.
Pozostał w Lublinie po przeniesieniu Globocnika do Włoch. Razem z nowym dowódcą SS i Policji w dystrykcie lubelskim Jakobem Sporrenbergiem w listopadzie 1943 kierował akcją „Erntefest”, w czasie której zamordowano kilkadziesiąt tysięcy pozostających jeszcze przy życiu Żydów.