W październiku 1844 obie kurie wybrały go na nowego metropolitę z listy kandydatów zaaprobowanych przez króla Prus. Papież wybór zatwierdził i 27 kwietnia 1845 Przyłuski otrzymał sakrę biskupią. Sprawując najwyższy urząd kościelny na ziemiach polskich, opowiadał się za legalizmem, jednak zastrzegał sobie również prawo do reprezentowania spraw narodu polskiego wobec władz pruskich. Od 21 kwietnia 1845 kapelanem i sekretarzem przybocznym Przyłuskiego był Józef Dydyński.
W styczniu 1846 władze zmusiły go do wydania orędzia potępiającego powstanie wielkopolskie, jednak w marcu 1848 stał on na czele deputacji do króla w sprawie utrzymania autonomii Wielkiego Księstwa Poznańskiego. W swojej korespondencji z władzami w Berlinie konsekwentnie obarczał odpowiedzialnością za wybuch powstania działania władz niemieckich. Jednocześnie wzywał księży i diecezjan do legalnej akcji wyborczej oraz działań mających zapobiec podziałowi Wielkiego Księstwa.