Pozycję zawodową ugruntowała sobie na przełomie lat 80. i 90. rolami w filmach: Śmiertelne zauroczenie, Syreny i Edward Nożycoręki. W 1994 za rolę w filmie Wiek niewinności Martina Scorsese zdobyła Złoty Glob dla najlepszej aktorki drugoplanowej oraz nominację do Oscara w tej samej kategorii. Rok później była nominowana do Oscara dla najlepszej aktorki pierwszoplanowej za rolę w Małych kobietkach. Występ w filmie poświęciła morderstwu Polly Klaas.
W 1998 zasiadała w jury konkursu głównego na 51. MFF w Cannes. W 1999 zagrała główną rolę w Przerwanej lekcji muzyki (1999), filmie opowiadającym historię chorej umysłowo Susanny Kaysen, opartym na jej wspomnieniach zawartych w powieści o tym samym tytule.
Od 2016 roku gra rolę Joyce Byers w serialu Netfliksa Stranger Things, za którą była nominowana m.in. do Złotego Globu.
Życie prywatne W latach 90. była związana z aktorem Mattem Damonem. Ponadto przez trzy lata była związana z aktorem Johnnym Deppem.