Fabuła Tytułowy Isaac Edward Leibowitz w samej książce nie występuje bezpośrednio – jest postacią „historyczną” z XX w. (powieść zaczyna się w wieku XXVI). Leibowitz był amerykańskim inżynierem wojskowym pochodzenia żydowskiego. Po wojnie atomowej pod koniec XX w., kiedy cywilizacja ludzka niemal doszczętnie zniknęła, przeszedł na katolicyzm i założył zakon albertyński. Zadaniem zakonu było chronić, magazynować oraz kopiować ocalałe książki. Było to w owym czasie bardzo niebezpieczne, gdyż ludzkość, która ocalała, wyrzekła się wiedzy – zabijano każdego posiadającego wykształcenie (później nawet tych, co umieli tylko czytać) a książki palono. Okres ten nazwano sprostaczeniem. Leibowitz został złapany przez motłoch i jednocześnie powieszony i spalony.
Powieść została podzielona na trzy części: Fiat homo (łac. „Niech stanie się człowiek”) XXVI w. Historia opowiada o bracie Franciszku Gerardzie z Utah, który jako nowicjusz zakonu albertyńskiego błogosławionego Leibowitza, udaje się na pustynię, aby zgodnie z tradycją w ciszy i samotności odnaleźć powołanie. Spotyka jednak dziwnego wędrowca, który przypadkowo (albo na przypadek to tylko wyglądało) nakieruje go na XX-wieczny schron przeciwatomowy. Odnalezione tam przedmioty za kilkanaście lat umożliwią kanonizowanie Isaaca Edwarda Leibowitza.