Odkrył dla kina widowiska biblijne, realizując opowieść o Mojżeszu – Dziesięcioro przykazań, najpierw w wersji niemej w 1923 roku z Theodorem Robertsem w roli głównej, potem w blasku Technicoloru w 1956 roku z Charltonem Hestonem (Mojżesz) i Yulem Brynnerem (Ramzes).
Jego filmy Król królów (1927), Kleopatra (1934), Samson i Dalila (1949), Największe widowisko świata (1952) były monumentalne, momentami patetyczne, a ich silną stroną stały się efekty specjalne i obsada aktorska.
16 sierpnia 1902 zawarł związek małżenski z aktorką . Mieli córkę Cecilię; adoptowali też troje dzieci: Katherine, Johna i Richarda.
Jego imieniem nazwano honorowe wyróżnienie Złotych Globów, wręczane za całokształt filmowej twórczości – Nagrodę im. Cecila B. DeMille’a.
Filmografia thumb|Reklama (1919)
Nagrody i nominacje Rok Nagroda Kategoria Za Wynik 1956 Nagroda Akademii Filmowej Najlepsze efekty specjalne Dziesięcioro przykazań 1950 Nagroda Akademii Filmowej Najlepszy film Samson i Dalila 1952 Nagroda Akademii Filmowej Nagroda im. Irvinga G.