i początek XXI wieku zaowocowały interesującymi rolami w ambitnych obrazach amerykańskich, takich jak Buntownik z wyboru (1997) Gusa van Santa (profesor matematyki), Amistad (1997) Stevena Spielberga (idealistyczny abolicjonista), Time Code (2000) Mike’a Figgisa (spec od reklamy z problemem alkoholowym) czy Duchy Goi (2006) Miloša Formana (Francisco Goya). Skarsgård nie stroni również od produkcji czysto komercyjnych. Pojawił się u boku Roberta De Niro i Jeana Reno w Roninie (1998) Johna Frankenheimera, a także w horrorach Renny'ego Harlina: Piekielna głębia (1999) i Egzorcysta: Początek (2004).
W 2006 dołączył do obsady popularnej serii Piraci z Karaibów. Dotychczas w roli awanturnika-ojca Willa Turnera wystąpił w dwóch częściach: Skrzyni umarlaka (2006) i Na krańcu świata (2007).
Ma za sobą także przygodę z musicalem. W Mamma Mia! (2008) Phyllidy Lloyd, gdzie zagrał obok Meryl Streep, Pierce’a Brosnana i Colina Firtha, zaśpiewał piosenki „Our Last Summer” i „Take a Chance on Me” z repertuaru ABBY. W 2018 roku powrócił do musicalu w roli Billa w kontynuacji opowieści o Donnie i jej córce w filmie Ola Parkera Mamma Mia: Here We Go Again!.