Po raz pierwszy karabiny Dreyse zostały użyte podczas oblężenia Drezna w 1849 roku, będącego jednym z ostatnich starć Wiosny Ludów. W trakcie zamieszek utracono część karabinów, z których odzyskano jedynie 3 (lub nawet 20) sztuk, które padły łupem obcego wywiadu, prawdopodobnie brytyjskiego. W zakładach Hollanda, w Londynie ok. 1850 roku wyprodukowano nieznaną liczbę kopii karabinu M/41, które poddane zostały próbom wojskowym.
Nieduże ilości tej broni używane były przez Polaków w czasie powstania styczniowego (1863). thumb|Żołnierze pruscy uzbrojeni w karabiny Dreyse w starciu z żołnierzami austriackimi uzbrojonymi w odprzodowe karabiny Lorenz Później użyto ich podczas wojny prusko-duńskiej (1864) i prusko-austriackiej (1866). Wprowadzenie karabinu Dreyse spowodowało duże zmiany w taktyce piechoty. Karabiny odtylcowe mogły być ładowane w pozycji leżącej, dzięki czemu straty pruskie były znacznie niższe od austriackich. Zwiększenie szybkostrzelności praktycznej karabinów spowodowało także zmniejszenie znaczenia kawalerii. Konflikty te ujawniły poza zaletami także wady karabinu Dreyse. Naboje osadzone były w płonnej łusce papierowej. Ponieważ zamek nie zapewniał całkowitej szczelności, część gazów prochowych wydostawała się szczelinami, co zmniejszało donośność.