Fabuła Agent 47 po wydarzeniach z poprzedniej części gry decyduje się porzucić zawód płatnego zabójcy i zamieszkać w klasztorze na Sycylii, gdzie pod okiem ojca Vittorio rozpoczął nowe życie jako ogrodnik. Pewnego dnia ojciec Vittorio zostaje porwany, a Hitman otrzymuje telefon z żądaniem 500 000 dolarów okupu. Nie mając takiej kwoty pieniędzy, Agent 47 decyduje się na jedyne, jego zdaniem, słuszne rozwiązanie w tej sprawie – powrót do dawnego fachu. W tym celu kontaktuje się z agencją ICA, której oferuje swoje usługi w zamian za rozpoczęcie poszukiwań księdzaClick! 12/2002, str 22-23. Jego dawna kontrolerka z agencji, Diana, informuje go, że za porwaniem duchownego stoi Giuseppe Giulliano, szef mafii sycylijskiej. Hitman udaje się więc do posiadłości Giulliano i zabija go, lecz w budynku nie znajduje porwanego księdza. Gdy raportuje o tym Dianie, ta potwierdza, że ojciec Vittorio został gdzieś przeniesiony, a dowodem na to jest materiał satelitarny, na którym było widać, jak ksiądz jest ciągnięty przez czterech wyglądających na Rosjan umundurowanych mężczyzn, a ślad całej sytuacji urywa się na lotnisku. Kontrolerka dodaje także, że może postarać się dowiedzieć więcej o sprawie, jednak w zamian Agent 47 będzie musiał wykonać kilka misji dla agencji.