W czasie wojny trzydziestoletniej miasto okupowały wojska Ligi Katolickiej. W tym czasie księgozbiór Biblioteki Palatyńskiej wysłano do Rzymu. Największe zniszczenia przyniosły ze sobą jednak sprzymierzone z Unią Protestancką wojska szwedzkie, które zajęły miasto w roku 1633. Po pokoju westfalskim miasto nie odzyskało swojego znaczenia. Od 1685 roku władcy Palatynatu Reńskiego byli katolikami, jednak prowadzili politykę tolerancji religijnej.
Największą tragedią w dziejach miasta było dwukrotne zburzenie przez wojska francuskie miasta i zamku w trakcie wojny o sukcesję w Palatynacie w 1689 i 1693 roku – przetrwały jedynie dwa kościoły, jedna kamienica i dwa fragmenty murów miejskich, a zamek stoi do dziś w ruinie. Zniszczenia spowodowały odbudowę miasta w stylu barokowym oraz w 1720 roku przeniesienie rezydencji książąt elektorów do Mannheimu. Sprowadzeni w roku 1703 jezuici założyli kolegium oraz przeprowadzili budowę okazałego kościoła.
W ramach rozbioru Palatynatu Reńskiego w 1803 roku Heidelberg włączono do Wielkiego Księstwa Badenii. Począwszy od końca XVIII wieku miasto stało się drugim, obok Jeny, centrum niemieckiego wczesnego romantyzmu.